Povuci za okretanje — pusti da se zavrti — kotačić za približavanje
Unuk junaka iz prve igre kreće iz sela Arroyo, pogođenog najgorom sušom u njegovoj povijesti, potražiti G.E.C.K. koji bi zajednici vratio plodnu zemlju. Put kroz pustoš vodi od primitivnih plemena do Vault Cityja i New Rena, a karma se mijenja sa svakim izborom i utječe na to kako te dočekuju stanovnici, uključujući i tjeralice s likom ako je dovoljno loša. Igra je puna referenci koje ništa ne objašnjavaju same sebe, od robota koji pjeva Daisy Bell citirajući Space Odyssey do slogana koji parafrazira Orwellovu 1984.